Silenciando genes

La estructura atómica de la proteína human Argonauta-2 está ligada a una guía de microRNA que podría llevar a una mejor comprensión de los mecanismos del interfaz ARN.

Un estudio del Cold Spring Harbor Laboratory describe la estructura atómica tridimensional de una proteína humana ligad a una pieza de ARN que "guía" la habilidad de las proteínas de silenciar genes. Dicha proteína, argonauta-2, es un jugador clave en la interferencia de ARN (RNAi), un potente fenónemo celular que tiene importantes roles en diversos procesos biológicos, incluyendo el desarrollo de organismos.

La estructura cristalina de la proteína humana Argonauta-2 está ligada con el microARN humano miR-20a y un conocimiento detallado de su estructura e interacciones con sus guías ARN ayudará a comprender su mecanismo biológico de acción, pudiendo ayudar a entender la función de los genes y también avanzando en el desarrollo de ARNi como estrategia terapéutica en entornos clínicos.”

Tras la activación de un gen dentro de una célula, el ADN del gen es copiado en un transcripción de ARN mensajero (ARNm). Las instrucciones codificadas dentro de esta transcripción son usadas después como plantilla por la maquinaria de síntesis de las proteínas de las células para generar proteínas que funcionen. El gen es "silenciado" o se le impide dar lugar a una proteína, sin embargo, cuando una proteína Argonauta-2 que está ligada a una pequeña parte de la guía de ARN, ya sea un ARN de interferencia corta o un microARN, intercepta la molécula de ARNm. La guía de ARN, cuya secuencia de nucleótidos concuerda con el mARN diana, actua como dispositivo de rastreo que ayuda a la Argonauta-2 nula en el mARN objetivo.

Hace unos años, se descubrió que las proteínas Argonauta, que están hechas de distintos dominios o partes, actúan como tijeras moleculares que cortan en trozos las mARN diana, previniendo así que las proteínas se creen y forzando el silenciado de genes. El descubrimiento de la actividad cortadora de las Argonautas se debió en parte a la solución de la estructura cristalina de una proteína Argonauta de Pyrococcus furiosus, un arqueobacteria que prospera en temperaturas extremadamente altas., pero aún no se sabe nada acerca de las funciones biológicas o mecanismos de acción de las arqueobacterias Argonautas.

En consecuencia, algunos grupos de investigación determinaron las estructuras atómicas de las partes individuales de las proteínas argonautas en organismos más grandes, como mamíferos. Estos estudios revelaron detalles importantes como la interacción entre dos partes de dichas proteínas, llamadas dominios PAZ y Mid, con dos finales de guías ARN.

Superando una complicada serie de retos técnicos, el equipo de investigadores consiguió dicho objetivo analizando la estructura completa de una Argonauta-2 ligada a un pequeño ARN llamado miR-20a, el cual es conocido por jugar un papel clave en el desarrollo del cáncer. Aunque las Argonautas de organismos superiores divergieron de sus primas arqueobacterias hace más de 3.000 millones de años, el análisis del equipo muestra importantes similitudes entre las dos estructuras, especialmente en regiones que son importantes para el reconocimiento de dianas y la actividad de corte.

Via Laboratorio Cold Spring Harbor